盤點2018 | 程穎教授：小細胞肺癌治療進展盤點
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時間：2019-01-08 瀏覽： 次
2018年是小細胞肺癌治療碩果累累的一年，在免疫靶向治療、小分子多靶點抗血管藥物、PARP抑制劑、新型化療藥物等多方面取得突破性進展。
一、SCLC免疫治療
免疫治療是今年SCLC治療中最耀眼的明星。基于checkmate023研究2018年8月FDA批準(zhǔn)nivolumab用于治療經(jīng)過鉑類化療和至少一種其他療法治療過的轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌，這是FDA歷史上首個批準(zhǔn)的SCLC三線治療方案。2018年世界肺癌大會上小細胞免疫治療再傳捷報，atezolizumab聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC的Impower133研究獲得陽性結(jié)果，這是30多年來第一個在廣泛期SCLC一線治療中獲得OS改善的3期臨床研究，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，atezolizumab聯(lián)合化療中位OS延長了2個月，降低30%的死亡風(fēng)險，中位無進展生存時間也由4.3個月延長到5.2個月，降低23%的疾病進展風(fēng)險。正是根據(jù)這項研究，2019年第一版的NCCN小細胞肺癌臨床指南也將Atezolizumab聯(lián)合化療作為廣泛期小細胞肺癌一線治療的1類推薦，而且是優(yōu)選方案，2018年12月FDA也授予Atezolizumab聯(lián)合化療一線治療優(yōu)先審批資格，免疫治療已經(jīng)成為SCLC治療的主要組成部分，正在改變SCLC的臨床實踐。
免疫治療雖好，但還有諸多問題需要明確。從CheckMate032、KeyNote158兩項研究中看到，在SCLC后線治療中，選擇人群獲益更多，提示SCLC免疫治療需要篩選人群。CheckMate032研究中TMB的狀態(tài)能夠富集nivo±ipi治療獲益的人群；然而TMB的檢測平臺，定義、理想的cutoff治療仍未明確。KeyNote158研究中PD-L1表達情況能夠篩選出從pemb治療中獲益的SCLC，但checkmate032的研究中PD-L1表達與免疫治療的療效并不相關(guān)，而在SCLC研究中不同的研究對PD-L1表達陽性的定義也不同，可見PD-L1表達還是TMB高表達，亦或是其他的標(biāo)志物能夠更好的預(yù)測SCLC免疫治療的療效仍然需要進一步的研究。
SCLC免疫治療研究并不一帆風(fēng)順，隨著CheckMate 331和Checkmate451研究SCLC中兩項重要的3期研究紛紛宣告失敗，免疫治療是在克服SCLC耐藥中發(fā)揮作用還是在一線治療或者維持治療延緩耐藥中發(fā)揮更好的作用的問題再次引起關(guān)注。提示SCLC的免疫治療需要選擇適合的時機和探索更有效的治療策略。impower133研究采用免疫+聯(lián)合化療一線治療然后免疫維持獲得陽性結(jié)果，而checkmete451采用的是一線化療然后免疫維持治療，是否提示SCLC免疫治療越早介入越好。另外免疫單藥維持還是免疫聯(lián)合免疫或者免疫聯(lián)合其他藥物如小分子抗血管藥物維持也是未來探索的方向。
SCLC免疫治療的研究結(jié)果也提示無論是聯(lián)合化療，還是雙免疫聯(lián)合都獲益更顯著，提示聯(lián)合治療同樣是SCLC免疫治療重要的研究方向，然而免疫與免疫治療聯(lián)合，還是免疫治療聯(lián)合化療、放療，或是與聯(lián)合針對SCLC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的分子靶點藥物，哪種聯(lián)合策略最優(yōu)是未來需要回答的問題。
二、靶向DLL3：Rova-T
Notch信號通路在肺的分化和發(fā)育中發(fā)揮重要作用，基因組分析發(fā)現(xiàn)25%的SCLC存在Notch家族基因的異常。DLL3是Notch信號中的配體，免疫組化顯示大約有80%的SCLC腫瘤組織和腫瘤細胞表面存在DLL3表達，提示DLL3是SCLC潛在的治療靶點。Rova-T?是首個靶向DLL3的抗體偶聯(lián)藥物，在1期研究中Rova-T?對SCLC具有良好的療效，拉開了SCLC精準(zhǔn)治療的序幕。但2018年在ASCO會議上公布了2期TRINITY研究數(shù)據(jù)并未能達到主要的研究終點，DLL3高表達的患者ORR為18%，臨床獲益率為71%，OS：6.7個月。在12月份，Rova-T對比拓撲替康二線治療SCLC的TAHOE 研究也因為沒有得到OS獲益而停止入組，所以Rova-T在SCLC的前途如何仍是未知數(shù)。
目前維持治療的MERU研究，與免疫靶向藥物、化療藥物的聯(lián)合策略研究也正在進行中。此外，針對于DLL3的的CAR-T（AMG 119）和雙特異性T細胞銜接蛋白AMG 757在SCLC的研究正在開展，充滿期待。
三、小分子多靶點抗血管藥物
雖然靶向治療給非小細胞肺癌的治療帶來的巨大變革，但在SCLC領(lǐng)域卻一直未能有突破。2018年我自主研發(fā)的小分子多靶點藥物安羅替尼治療三線及以上小細胞肺癌的2期研究—ALTER1202也在2018年世界肺癌大會驚艷亮相，研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼獲得4.1個月的無進展生存時間，較安慰劑的未進展生存時間提高了6倍，降低71%的疾病進展風(fēng)險，疾病控制率達到71.6%，顯著優(yōu)于安慰劑的13.2%，目前總生存時間的數(shù)據(jù)尚未成熟，初步的結(jié)果顯示，安羅替尼可以降低47%的死亡風(fēng)險，另外安羅替尼的安全性也易于管理，并且具有口服用藥的便利優(yōu)勢，目前國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)受理安羅替尼治療SCLC的適應(yīng)癥的申請，安羅替尼或?qū)⒊蔀橹袊鳶CLC三線以上治療的福音。
四、PAPR抑制劑
PARP抑制劑是今年SCLC研究的又一道風(fēng)景。多項研究在2018年公布。6月 PARP抑制劑Veliparib聯(lián)合替莫唑胺治療SCLC的Ⅱ期研究的研究在JCO發(fā)布，雖然在非選擇人群中，veliparib聯(lián)合替莫唑胺未能改善復(fù)發(fā)SCLC的PFS和OS，但在探索性分析中發(fā)現(xiàn)SLFN11蛋白表達與SCLC對PARP抑制劑敏感性相關(guān)，提示在SCLC中SLFN11可能是預(yù)測PARP抑制劑標(biāo)志物。除了在復(fù)發(fā)SCLC中的探索，PARP抑制劑也開始向廣泛期SCLC一線治療躍進。Veliparib聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC和其他實體瘤的1期研究中，納入了25例患者，ORR為64%，標(biāo)志物的探索性分析中，E2F1高表達患者有從veliparibl聯(lián)合化療中獲益的趨勢。另一項PARP抑制劑治療SCLC的研究于12月再次登上JCO，這是Veliparib聯(lián)合化療一線治療ED-SCLC的Ⅱ期研究，veliparib聯(lián)合化療一線治療與標(biāo)準(zhǔn)化療相比PFS有獲益趨勢，OS沒有顯著差異，在分層分析中男性且LDH升高的患者CE+V治療PFS改善更顯著，但需要大樣本研究證實，其他標(biāo)志物的探索仍在進展。
目前PARP抑制劑在SCLC中的研究仍然處于早期階段，非選擇人群中PARP抑制劑無論單藥還是聯(lián)合化療尚未見明顯突破。但在標(biāo)志物選擇人群中PARP抑制劑的優(yōu)勢初見端倪，不同的研究中與療效相關(guān)的潛在標(biāo)志物存在差異，探索在SCLC中能夠與PARP抑制劑發(fā)揮協(xié)同致死作用的機制，才能尋得PARP抑制劑治療SCLC的療效預(yù)測標(biāo)志物。
五、新型化療藥物
除了火熱的免疫靶向和分子靶向治療外，今年在化療方面小細胞肺癌也取得進展，新型的化療藥物L(fēng)urbinectedin是海鞘素衍生物，初步的研究發(fā)現(xiàn)，無論單藥還是聯(lián)合對復(fù)發(fā)SCLC具有良好的抗腫瘤活性，總生存時間近1年，但唯一的缺憾是血液學(xué)毒性顯著。2018年8月6日美國FDA授予Lurbinectedin在小細胞肺癌中獲批孤兒藥的資格，是小細胞肺治療領(lǐng)域充滿前景的藥物。
2018年是SCLC治療走出沉寂，迎來希望的一年，免疫治療、靶向治療以及化療領(lǐng)域的進展已經(jīng)奏響了SCLC治療變革的號角。
程穎 教授吉林省腫瘤醫(yī)院院長 吉林省腫瘤研究所所長
吉林省抗癌協(xié)會理事會理事長
吉林省肺癌診療中心主任
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO) 副理事長
CSCO小細胞肺癌專業(yè)委員會主任委員
中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會副主任委員
吳階平醫(yī)學(xué)基金會腫瘤多學(xué)科診療專業(yè)委員會副主任委員
吳階平醫(yī)學(xué)基金會腫瘤醫(yī)學(xué)部副主任委員
中國控制吸煙協(xié)會第一屆控?zé)熍c肺癌防治專業(yè)委員會副主任委員
中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員
國家衛(wèi)生、計生委常見腫瘤規(guī)范化診療專家組成員
吉林省醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會主任委員
吉林省醫(yī)學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會主任委員