【指南解讀】自主研發(fā)新藥安羅替尼實現(xiàn)SCLC三線治療突破，開啟多方位探索，靜待佳音再傳
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時間：2019-05-27 瀏覽： 次
在2019年4月26日～27日召開的中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南會上，小細胞肺癌（SCLC）診療指南內(nèi)容結合過去一年研究進展及我國國情進行了更新。本報特別邀請到吉林省腫瘤醫(yī)院院長程穎教授介紹本次SCLC指南更新的要點，暢談我國自主研發(fā)抗血管生成藥物安羅替尼對包括SCLC在內(nèi)的多種實體瘤治療的影響，并展望了安羅替尼在未來的探索方向。
程穎，二級教授，博士研究生導師，享受國務院特殊津貼，衛(wèi)生部突出貢獻中青年專家，吉林省腫瘤醫(yī)院院長，吉林省腫瘤研究所所長，吉林省癌癥中心主任，吉林省抗癌協(xié)會理事會理事長，吉林省肺癌診療中心主任，中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長，CSCO小細胞肺癌專業(yè)委員會主任委員，CSCO非小細胞肺癌專業(yè)委員會副主任委員，CSCO肝癌專家委員會副主任委員，CSCO腫瘤大數(shù)據(jù)專家委員會副主任委員，中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會副主任委員，中華醫(yī)學會腫瘤學分會委員，全國醫(yī)師定期考核腫瘤專業(yè)編輯專業(yè)委員會副主任委員，國家衛(wèi)生、計生委常見腫瘤規(guī)范化診療專家組成員，中國醫(yī)師協(xié)會肺癌培訓專業(yè)委員會副主任委員等。
請您介紹一下，與去年版本相比，2019 CSCO小細胞肺癌指南內(nèi)容有哪些重要更新和特色？
隨著中國學者主導和參與的臨床研究結果陸續(xù)公布，結合藥物的可及性和我國肺癌領域106位專家的意見，2019 CSCO小細胞肺癌指南是歷次修訂中幅度最大的一次，對于SCLC來說是非常重大的突破。
第一個重要修訂，將“阿特珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合依托泊苷/卡鉑”新增為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）一線治療的Ⅲ級推薦（1A類證據(jù)）。
這一更新是基于中國學者參與的Impower133研究，該研究是近30年首個在ES-SCLC一線治療取得總生存期（OS）獲益的隨機對照Ⅲ期研究。研究顯示，與對照組相比，atezolizumab聯(lián)合依托泊苷/卡鉑治療組的OS延長2個月，死亡風險降低30%，無進展生存期（PFS）也有獲益。根據(jù)這項研究，2019年3月19日，美國食品藥品管理局（FDA）正式批準atezolizumab聯(lián)合依托泊苷/卡鉑一線治療ES-SCLC的適應證，且該方案也成為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）2019第一版SCLC指南推薦的ES-SCLC一線治療優(yōu)選方案，考慮到atezolizumab在中國尚未獲批， CSCO指南中將其作為Ⅲ級推薦。
Impower133研究中，中國10家研究中心貢獻了100例患者，目前公布的結果中僅包含3例中國患者數(shù)據(jù)，中國人群亞組分析結果將陸續(xù)公布，目前已向藥品審評中心（CDE）遞交適應證審批受理申請?？紤]到中國SCLC患者有迫切的治療需求，結合專家投票結果，CSCO指南作出了1A類的證據(jù)推薦。
第二個重要修訂，新增安羅替尼和納武利尤單抗為SCLC三線及以上治療的Ⅱ級推薦（2A類證據(jù)）。這部分修訂則分別基于ALTER1202和Checkmate032兩項研究的結果。
ALTER1202研究是安羅替尼對比安慰劑治療三線及以上SCLC的Ⅱ期臨床研究，由我國學者共同完成，研究結果于2018年世界肺癌大會（WCLC）公布。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，安羅替尼顯示出非常好的臨床獲益，主要終點PFS延長了3.4個月，疾病進展風險降低81%。值得一提的是，亞組分析顯示，所有亞組患者接受安羅替尼治療均有顯著PFS獲益，尤其是腦轉移和三線治療的患者，獲益也十分顯著。目前CDE已經(jīng)受理安羅替尼治療SCLC適應證的申請，安羅替尼有望獲批成為中國SCLC的后線治療選擇。
Checkmate032研究中，109例患者接受納武利尤單抗單藥作為三線及以上治療，中位疾病緩解持續(xù)時間（DOR）為17.9個月，中位PFS為1.4個月，6個月PFS率為 17.2%，中位OS為5.6個月?；谶@一結果，F(xiàn)DA于2018年8月批準納武利尤單抗用于治療經(jīng)過鉑類化療和至少一種其他療法治療過的轉移性SCLC。這是歷史上首個FDA批準的SCLC三線治療方案，打破了SCLC新藥治療20余年的沉寂。
目前，納武利尤單抗已經(jīng)在中國上市用于非小細胞肺癌（NSCLC）治療，綜合考慮研究結果、藥物可及性、專家投票結果及我國SCLC治療的迫切需求，本次指南對納武利尤單抗也做了積極推薦，讓中國SCLC患者能有更多治療的選擇。
總的來說，2019 CSCO小細胞肺癌指南首次將改變SCLC治療格局的免疫治療藥物作為推薦，也將打破后線治療壁壘的我國自主研發(fā)新藥安羅替尼寫進指南，這必將改變SCLC治療領域新藥的研發(fā)布局，SCLC治療未來可期。
新版指南中，新增安羅替尼為SCLC三線及以上治療Ⅱ級推薦（2A類證據(jù)），是基于怎樣的循證依據(jù)？在您看來，這將對臨床實踐產(chǎn)生怎樣的影響？
新版指南中，安羅替尼作為SCLC三線及以上治療的Ⅱ級推薦是基于2018年WCLC上公布的ALTER1202研究。該研究是一項由我國11家研究中心共同開展，安羅替尼對比安慰劑三線及以上治療SCLC的隨機對照Ⅱ期研究。研究納入120例經(jīng)組織學證實且既往接受過至少兩種化療方案治療的SCLC患者，以2:1的比例隨機分組接受安羅替尼（n=81）和安慰劑（n=38）治療，主要研究終點是PFS。研究結果顯示，安羅替尼組和安慰劑組患者的PFS分別為4.1個月和0.7個月（HR為0.19，P＜0.0001）。亞組分析顯示，所有亞組患者接受安羅替尼治療均有顯著PFS獲益，尤其是腦轉移和三線治療的患者，獲益更為顯著。
2018年WCLC報告時，ALTER1202研究的OS數(shù)據(jù)雖然尚未成熟，但依然觀察到安羅替尼與安慰劑相比有OS獲益趨勢，兩組患者OS分別為7.3個月和4.9個月，安羅替尼降低SCLC患者死亡風險達47%。另外，安羅替尼的安全性也易于管理，且具有口服用藥的便利優(yōu)勢，更容易被患者接受。
ALTER1202研究是唯一一項與安慰劑對照得到陽性結果的SCLC三線及以上治療的多中心臨床研究，對于改善后線SCLC治療困境具有重要的意義。根據(jù)這項研究結果，安羅替尼治療SCLC適應證已向CDE遞交受理申請，即將開創(chuàng)SCLC后線治療新格局。值得一提的是，安羅替尼在SCLC中的多方面探索都在如火如荼地開展中，包括聯(lián)合免疫治療、聯(lián)合化療以及從后線治療前移到一線治療、維持治療等，希望這些研究能給我們更多的驚喜，為SCLC患者帶來更多有效的治療選擇。
除SCLC外，安羅替尼在多個瘤種中都進行了積極探索，未來可能會陸續(xù)拓寬適應證，您對此如何看待？請從機制的角度展望一下安羅替尼未來的研究方向？
安羅替尼作為一類小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）和成纖維細胞生長因子受體（FGFR）所介導調(diào)控的三條腫瘤血管生成信號通路具有全面的抑制作用，同時對干細胞因子受體c-Kit也顯示出很強的抑制活性。
憑借其獨特的抗腫瘤作用，安羅替尼在眾多小分子多靶點藥物的角逐中脫穎而出，在NSCLC、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌、食管癌等多種實體瘤治療中都有非常的卓越表現(xiàn)，相關研究結果在美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）和WCLC等重要國際會議進行報告。
值得一提的是，ALTER0303研究顯示，與安慰劑相比，安羅替尼三線及以上治療晚期NSCLC使PFS延長了近4個月，OS延長了3.3個月，且無論腺癌還是鱗癌患者都能從中獲益。2018年5月，前國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準安羅替尼用于NSCLC三線治療，安羅替尼是繼貝伐珠單抗后第二個在NSCLC領域獲批適應證的抗血管生成藥物，建立了晚期NSCLC三線治療新標準，讓中國NSCLC患者有了更多的治療選擇。
最初，安羅替尼在多種實體瘤開展的研究集中在后線治療，以單藥治療為主；鑒于其良好的療效和耐受性，安羅替尼聯(lián)合治療成為新的探索方向，包括與化療、免疫治療、靶向治療聯(lián)合等；另一個研究趨勢，安羅替尼聯(lián)合治療由后線治療逐步前移到一線、鞏固維持治療，比如安羅替尼聯(lián)合免疫治療、化療用于ES-SCLC一線治療的Ⅲ期臨床研究即將啟動。
臨床研究之外，安羅替尼在基礎研究領域的諸多探索也正在進行中。例如，安羅替尼聯(lián)合免疫治療的協(xié)同作用機制；安羅替尼逆轉晚期NSCLC患者TKI耐藥的機制；安羅替尼療效預測生物標志物等。這些研究將為安羅替尼聯(lián)合治療的有效組合方式、最佳給藥時機和理想治療人群提供更多依據(jù)。
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院
作者：程穎