ESMO Asia |程穎教授：KEYNOTE-407中國(guó)人群數(shù)據(jù)公布，國(guó)內(nèi)晚期肺鱗癌患者即將迎來(lái)新的一線標(biāo)準(zhǔn)治療
來(lái)源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時(shí)間：2019-11-25 瀏覽： 次
新加坡當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月23日下午，吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲大會(huì)（ESMO Asia）大會(huì)上口頭匯報(bào)了KEYNOTE-407研究中國(guó)人群數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，相比傳統(tǒng)化療，一線帕博利珠單抗聯(lián)合化療為中國(guó)晚期肺鱗癌患者帶來(lái)顯著的臨床獲益，主要終點(diǎn)總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）均取得陽(yáng)性結(jié)果，與全球數(shù)據(jù)保持一致。【腫瘤資訊】在大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)第一時(shí)間對(duì)程穎教授進(jìn)行了專訪。
程穎教授現(xiàn)場(chǎng)匯報(bào)KEYNOTE-407中國(guó)人群數(shù)據(jù)
程穎，二級(jí)教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后工作站導(dǎo)師，享受國(guó)務(wù)院特殊津貼，衛(wèi)生部突出貢獻(xiàn)中青年專家。
吉林省腫瘤醫(yī)院黨委書(shū)記，吉林省癌癥中心主任，吉林省肺癌診療中心主任。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO) 副理事長(zhǎng)。CSCO小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員，CSCO臨床研究專家委員會(huì)候任主任委員，CSCO非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員，CSCO肝癌專家委員會(huì)副主任委員，CSCO腫瘤大數(shù)據(jù)專家委員會(huì)副主任委員。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員，全國(guó)醫(yī)師定期考核腫瘤專業(yè)編輯專業(yè)委員會(huì)副主任委員，國(guó)家衛(wèi)生、計(jì)生委常見(jiàn)腫瘤規(guī)范化診療專家組成員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌培訓(xùn)專業(yè)委員會(huì)副主任委員。吉林省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)主任委員，吉林省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員，擔(dān)任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委。
免疫治療為肺癌的治療帶來(lái)突破，改寫(xiě)了肺癌治療的格局，尤其是驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療，能否首先請(qǐng)您談?wù)劗?dāng)前晚期NSCLC一線免疫治療的現(xiàn)狀？
程穎教授：免疫治療已經(jīng)成為驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，既有去化療的免疫單藥療法，也有免疫聯(lián)合化療，雙免疫聯(lián)合治療等。在一線治療中，臨床常常根據(jù)患者腫瘤組織PD-L1表達(dá)情況選擇治療方案，對(duì)于PD-L1 TPS≥50%、EGFR/ALK陰性的患者，根據(jù)KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究結(jié)果，帕博利珠單抗單藥是已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批的治療選擇。今年ESMO年會(huì)上公布了IMpower110研究的中期分析結(jié)果顯示，在PD-L1高表達(dá)患者的中，與化療相比，接受阿替利珠單抗一線治療有更長(zhǎng)的OS（中位OS：20.2個(gè)月 vs 13.1個(gè)月）和PFS（中位PFS：8.1個(gè)月和5.0個(gè)月），以及更高的ORR（38.3% vs 28.6%）。IMpower110研究結(jié)果已經(jīng)遞交美國(guó)FDA。除免疫單藥治療，對(duì)于體能狀態(tài)較好的患者，免疫聯(lián)合化療也可以作為PD-L1高表達(dá)患者的治療選擇。
KEYNOTE-042研究的全球數(shù)據(jù)顯示，在PD-L1 TPS 1～49%的患者中，帕博利珠單抗單藥與化療療效相當(dāng)，而KEYNOTE-042研究中國(guó)人群數(shù)據(jù)表明，與化療相比，帕博利珠單抗單藥治療有OS獲益（中位OS：19.9個(gè)月 vs 10.7個(gè)月），因此對(duì)于這部分患者，如果不愿意接受化療或不能耐受化療，可以考慮帕博利珠單抗單藥治療。除此之外，從CheckMate227研究Part1結(jié)果也觀察到，對(duì)于PD-L1≥1%的患者，接受納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗的雙免疫治療與化療相比也取得了OS獲益（中位OS：17.1個(gè)月 vs 13.9個(gè)月），因此雙免疫聯(lián)合治療也可作為PD-L1陽(yáng)性患者一線治療的另一個(gè)選擇。
KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究結(jié)果表明，無(wú)論患者PD-L1表達(dá)如何，晚期非鱗癌和鱗癌患者，都能從帕博利珠單抗聯(lián)合化療中獲益。目前國(guó)內(nèi)依據(jù)KEYNOTE-189研究已經(jīng)批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗癌的適應(yīng)證。在本次ESOM Asia會(huì)議上，我們也公布了KEYNOTE-407研究中國(guó)亞組數(shù)據(jù)，可以看到中國(guó)晚期肺鱗癌患者一線接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療，獲得了和總體人群一致的療效和安全性。帕博利珠單抗聯(lián)合化療在中國(guó)晚期肺鱗癌一線治療的適應(yīng)證也即將獲批。
此外IMpower150研究中阿替利珠單抗聯(lián)合含鉑化療+抗血管生成治療的四藥方案，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何均可使患者取得OS獲益，尤其是對(duì)于存在肝轉(zhuǎn)移的患者，在化療的基礎(chǔ)上增加免疫和抗血管治療也獲得了13.3個(gè)月的中位OS，與化療相比能夠降低48%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，提示阿替利珠單抗聯(lián)合含鉑化療+貝伐單抗可能是一些特殊人群，比如肝轉(zhuǎn)移患者，更好的一線治療選擇。
KEYNOTE-407研究結(jié)果在2018年ASCO年會(huì)上的公布，從OS的亞組分析看到，免疫聯(lián)合化療似乎在東亞人群中有更好的獲益。KEYNOTE-407研究中國(guó)人群數(shù)據(jù)公布，能否請(qǐng)您介紹下研究結(jié)果？中國(guó)人群數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)是否保持一致？
程穎教授：從先前公布的KEYNOTE-407研究全球OS數(shù)據(jù)，我們觀察到免疫聯(lián)合化療在東亞人群中有更好的OS獲益趨勢(shì)(HR=0.44，圖1)，但因?yàn)闃颖玖肯鄬?duì)較小，所以需要更大樣本量的數(shù)據(jù)證實(shí)，尤其是中國(guó)人群的數(shù)據(jù)。
圖1 KEYNOTE-407研究OS亞洲分析
此次ESMO Asia大會(huì)，我代表中國(guó)的13家中心，報(bào)道了KEYNOTE-407中國(guó)人群擴(kuò)展研究數(shù)據(jù)結(jié)果，共有125例大陸患者入組，其中15例進(jìn)入全球研究，110例為中國(guó)擴(kuò)展隊(duì)列。這也是首次報(bào)道的中國(guó)晚期肺鱗癌人群一線免疫聯(lián)合化療的Ⅲ期研究數(shù)據(jù)。整體而言，與全球總?cè)巳簲?shù)據(jù)相比，中國(guó)人群獲得了一致的結(jié)果。
研究共納入125例中國(guó)大陸患者，帕博利珠單抗+化療組65例，對(duì)照組60例，對(duì)照組患者ECOG PS 1分的患者高于帕博利珠單抗+化療組（82% vs 69%），其余基線特征均相似。數(shù)據(jù)截止時(shí)間2019年5月9日，中位隨訪時(shí)間為10.4個(gè)月，35例對(duì)照組患者交叉到帕博利珠單抗單藥治療，31例（48%）帕博利珠單抗+化療患者和4例(7%)對(duì)照組患者仍在治療中。
對(duì)研究共同主要終點(diǎn)OS和PFS進(jìn)行分析，中國(guó)人群帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和對(duì)照組的中位OS分別為17.3個(gè)月和12.6個(gè)月，聯(lián)合組提高了4.7個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低56%（HR=0.44），與全球總?cè)巳航Y(jié)果一致（KEYNOTE-407總?cè)巳褐形籓S為17.1個(gè)月和11.6個(gè)月，HR=0.71）；12個(gè)月OS率為79%和55%，提高了24%（圖2）。在中國(guó)人群的亞組分析中，所有的亞組（年齡，男性，ECOG PS狀態(tài)，PD-L1表達(dá)）都可以從帕博利珠單抗聯(lián)合化療中獲益。
圖2 KEYNOTE-407研究OS分析：全球數(shù)據(jù)和中國(guó)人群數(shù)據(jù)
帕博利珠單抗聯(lián)合化療同樣顯著改善患者的PFS，兩組的中位PFS分別為8.3個(gè)月和4.2個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了68%,(HR=0.32，P＜0.0001)，與總?cè)巳航Y(jié)果相似（KEYNOTE-407總?cè)巳航Y(jié)果:中位PFS分別為8.0個(gè)月和5.1個(gè)月，HR=0.57）。6個(gè)月PFS為71%和34%，提高了37%（圖3）。
圖3 圖2 KEYNOTE-407研究PFS分析：全球數(shù)據(jù)和中國(guó)人群數(shù)據(jù)
除此之外，帕博利珠單抗聯(lián)合化療同樣提高中國(guó)患者的ORR，分別為 78.5%和41.7%，提高了36.8%（總?cè)巳簽?2.6%和38.4%，提高了24.1%，圖4）。
圖4 KEYNOTE-407研究ORR分析：全球數(shù)據(jù)和中國(guó)人群數(shù)據(jù)
安全性方面，任何級(jí)別不良事件（AE）的發(fā)生率兩組均為100%，3～5級(jí)AE兩組相似，分別為89%和87%，中國(guó)人群最常見(jiàn)的免疫相關(guān)AE和輸液反應(yīng)為甲亢、甲減、輸液反應(yīng)、肌炎、肺炎、甲狀腺炎、1型糖尿病，種類與總?cè)巳航Y(jié)果相似。
既往在晚期肺鱗癌的治療上鮮有突破，能否請(qǐng)您介紹下晚期肺鱗癌的既往的治療困境？KEYNOTE-407研究中國(guó)人群數(shù)據(jù)的公布將為中國(guó)晚期肺鱗癌患者的治療帶來(lái)怎樣的影響？
程穎教授：2009年隨著IPASS研究的正式發(fā)表，開(kāi)啟了人類抗腫瘤治療的新篇章，也拉開(kāi)了腫瘤精準(zhǔn)靶向治療的序幕。后續(xù)以EGFR、ALK和ROS-1等為靶點(diǎn)的靶向治療藥物相繼出現(xiàn)，為晚期肺腺癌患者的治療帶來(lái)突破，腺癌患者生存期得到了極大的延長(zhǎng)。但對(duì)于鱗癌患者，由于驅(qū)動(dòng)基因尚不明確，極少有靶向治療的機(jī)會(huì)。此外在一線治療上，鱗癌患者也無(wú)法應(yīng)用抗血管生成治療。因此，長(zhǎng)期以來(lái)，含鉑雙藥化療是晚期肺鱗癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療,盡管有一些新的化療藥物，如奈達(dá)鉑等藥物的出現(xiàn)，但總體化療療效仍十分有限，有效率僅為30%左右，晚期肺鱗癌患者的中位生存時(shí)間僅1年左右，總體治療停滯不前。
KEYNOTE-407研究的公布，帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療晚期肺鱗癌顯著優(yōu)于化療，帶來(lái)治療的突破，這一研究結(jié)果也打破了肺鱗癌多年來(lái)沒(méi)有進(jìn)展的窘境，給肺鱗癌患者帶來(lái)新的希望。而對(duì)于腫瘤內(nèi)科醫(yī)生而言，給肺鱗癌患者的治療增加了一個(gè)新的治療選擇，可以說(shuō)KEYNOTE-407是一個(gè)非常有價(jià)值、有意義的研究。
此次ESMO Asia會(huì)議上公布了KEYNOTE-407研究中國(guó)人群的數(shù)據(jù)，再一次證明了免疫治療聯(lián)合化療在晚期肺鱗癌一線治療中的療效和安全性，為中國(guó)晚期肺鱗癌患者一線應(yīng)用此方案提供了非常好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。如果中國(guó)藥品監(jiān)督管理局（NMPA）能夠批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期肺鱗癌患者的一線治療，對(duì)中國(guó)患者來(lái)說(shuō)則具有重要的意義，中國(guó)肺鱗癌患者的一線治療將進(jìn)入免疫時(shí)代，在改變中國(guó)肺鱗癌患者治療手段的同時(shí)，可以極大地延長(zhǎng)鱗癌患者的生存時(shí)間，更好的獲得生存獲益，此外，也給中國(guó)醫(yī)生提供一個(gè)新的治療選擇，為患者晚期肺鱗癌患者的一線治療提供更好的治療決策。
肺癌免疫治療仍然是研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，對(duì)于免疫治療未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)，您又是如何看待的？
程穎教授：免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)帶來(lái)了肺癌治療史上革命性突破，多次改寫(xiě)了臨床指南，目前肺癌免疫治療的主體格局基本形成。但是免疫治療還有很多問(wèn)題亟待解決，未來(lái)仍有很多需要探索的領(lǐng)域。
隨著免疫治療在臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，在關(guān)注療效的同時(shí)，同樣需要關(guān)注免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的管理；免疫治療會(huì)產(chǎn)生超進(jìn)展、假進(jìn)展等特殊問(wèn)題，需要制定免疫治療相關(guān)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；目前的標(biāo)記物如PD-L1表達(dá)、TMB并不完美，對(duì)于免疫治療，仍需要對(duì)最佳治療人群、免疫治療生物標(biāo)記物進(jìn)行探索；免疫治療的耐藥機(jī)制十分復(fù)雜，如何克服耐藥也是需要更多探索的問(wèn)題；不同的PD-1/PD-L1抑制劑，其療效并不一樣，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)依照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)用藥；除了PD-1/PD-L1通路，對(duì)其他免疫治療的相關(guān)通路也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行積極探索。
在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的免疫聯(lián)合治療可能是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)，通過(guò)biomarker篩選免疫治療獲益人群，重視腫瘤微環(huán)境因素，利用基因組學(xué)、免疫組學(xué)針對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中多個(gè)生物標(biāo)記物的聯(lián)合檢測(cè)，可以加深對(duì)癌癥免疫治療的了解。免疫聯(lián)合治療策略可以通過(guò)增強(qiáng)腫瘤免疫原性、降低抑制性細(xì)胞活性、增強(qiáng)TILs浸潤(rùn)等來(lái)克服耐藥，根據(jù)不同的耐藥機(jī)制采用相應(yīng)的聯(lián)合治療策略。目前免疫聯(lián)合化療、放療、抗血管生成治療等治療模式已在臨床中應(yīng)用，PD-1/PD-L1單抗與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑如CTLA-4單抗或OX40單抗、LAG-3單抗等聯(lián)合應(yīng)用是未來(lái)重要的研究方向。同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)耐藥機(jī)制對(duì)臨床治療決策有重要參考價(jià)值，在治療過(guò)程中(治療前、治療期間和進(jìn)展時(shí))對(duì)腫瘤組織、血液、排泄物的微生物組學(xué)進(jìn)行縱向評(píng)估、深入分析，可以揭示耐藥的潛在機(jī)制，提前預(yù)知可能發(fā)生的獲得性耐藥并及時(shí)干預(yù)。免疫治療未來(lái)需要基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)以及臨床醫(yī)生深入合作，共同深入挖掘耐藥機(jī)制，尋找可靠生物標(biāo)記物，采用最佳的聯(lián)合模式并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其療效，實(shí)現(xiàn)免疫精準(zhǔn)治療。
“轉(zhuǎn)自：良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP”