2021 ESMO“中國之聲”｜程穎教授：伏美替尼治療EGFR Ex20ins晚期NSCLC彰顯療效與安全性優(yōu)勢
來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報今日腫瘤 時間：2021-09-26 瀏覽： 次
2021年9月16-21日，國際頂級學(xué)術(shù)盛會——歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO）順利召開，來自全球的專家學(xué)者齊聚線上，共同見證過去一年中腫瘤領(lǐng)域的重磅研究進展并為新一年的研究指明方向。本次會議中，多項來自中國的臨床研究登上世界舞臺展示中國風采。
上海艾力斯自主研發(fā)的第三代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）甲磺酸伏美替尼治療EGFR Ex20ins晚期NSCLC的Ib期臨床研究（FAVOUR研究）由上海胸科醫(yī)院的韓寶惠教授牽頭，在本次ESMO會議公布了最新研究結(jié)果。為了及時傳遞最前沿學(xué)術(shù)資訊，《中國醫(yī)學(xué)論壇報》社誠邀吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授接受采訪，為廣大臨床醫(yī)生傳遞前沿、解讀重點。
訪談專家簡介
程 穎 教授
一級教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后工作站導(dǎo)師
享受國務(wù)院特殊津貼，衛(wèi)生部突出貢獻中青年專家
吉林省腫瘤醫(yī)院黨委書記
吉林省癌癥中心主任
吉林省腫瘤醫(yī)院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO) 副理事長
CSCO小細胞肺癌專業(yè)委員會主任委員
CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員
CSCO非小細胞肺癌專業(yè)委員會副主任委員
CSCO腫瘤大數(shù)據(jù)專家委員會副主任委員
中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌專委會副主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學(xué)科診療專委會副主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會肺癌培訓(xùn)專業(yè)委員會副主任委員
全國醫(yī)師定期考核腫瘤專業(yè)編輯專業(yè)委員會副主任委員
國家衛(wèi)生、計生委常見腫瘤規(guī)范化診療專家組成員
吉林省醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會主任委員
吉林省醫(yī)學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會主任委員
擔任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委
論壇報：近年來，臨床對于非小細胞肺癌（NSCLC）發(fā)病過程中的分子突變機制了解逐漸深入，在此基礎(chǔ)上NSCLC靶向精準治療的發(fā)展為伴有驅(qū)動基因突變患者的診療帶來了新的突破，但仍有一部分患者亟需有效的治療藥物，比如EGFR Ex20in突變NSCLC。首先請您談?wù)?，我國現(xiàn)階段針對EGFR Ex20ins晚期NSCLC的治療現(xiàn)狀如何，在臨床診療中面臨著哪些挑戰(zhàn)？
程穎教授：EGFR Ex20ins是NSCLC患者中的一種罕見突變，在EGFR突變NSCLC患者中占比約為4%~12%，其位置位于C-螺旋的C端或緊跟C-螺旋的環(huán)上，當C-螺旋進入激活狀態(tài)后，C-螺旋及磷酸結(jié)合環(huán)被推入藥物結(jié)合口袋中，這一立體位阻效應(yīng)阻礙了EGFR與TKI的結(jié)合從而產(chǎn)生耐藥。雖然目前FDA已經(jīng)批準Mobocertinib和Amivantamab上市，但在國內(nèi)尚無獲批的藥物可以應(yīng)用，臨床上仍以化療為標準治療方案。2020年發(fā)表在lung cancer上的我國真實世界研究發(fā)現(xiàn)，晚期EGFR Ex20ins患者一線接受鉑類為基礎(chǔ)的化療比例高達80%，應(yīng)用EGFR-TKI治療的比例也有18%，僅有不足5%的患者接受免疫治療（單藥或聯(lián)合），療效最好的化療方案ORR 為19.2%，中位PFS可達 6.4個月，而EGFR-TKI治療的ORR僅8.7%，PFS僅有2.9個月（其中一代EGFR-TKI治療患者ORR 0%，PFS 2個月）。免疫治療的療效更加不盡如人意，PFS僅1.5個月。以小分子抑制劑Mobocertinib和雙特異性抗體Amivantamab為代表的新藥物出現(xiàn)，給這類患者帶來了生命的曙光。
2021年ESMO會議上報告了Mobocertinib的I/II期研究的結(jié)果更新，114名經(jīng)治患者ORR為35%， mPFS和mOS 分別達到了7.3個月和24.0個月。Amivantamab的Ⅰ期CHRYSALIS研究已于2021年8月發(fā)表在JCO上，81名經(jīng)治患者的ORR達到40%， mPFS 8.3個月，mOS 22.8個月。Mobocertinib和Amivantamab已經(jīng)被我國NMPA納入“突破性治療藥物品種”；此外，國內(nèi)也有多個藥物進入臨床研究階段，包括伏美替尼、CLN-081、DZD9008、JMT101、TQ-B3395等；2021年ESMO會議上公布了伏美替尼Ib期FAVOUR 研究初治隊列的初步結(jié)果，10名EGFR Ex20ins的初治晚期NSCLC，應(yīng)用伏美替尼240mg/天，IRC評估的確認的ORR為60%，DCR可達100%，我們也初步看到了國產(chǎn)藥物優(yōu)異的治療療效。
目前，由于藥物可及性的問題，國內(nèi)EGFR Ex20ins患者的臨床需求遠遠未被滿足， 即使FDA已經(jīng)批準的Mobocertinib和Amivantamab，在國內(nèi)預(yù)計也需要1-2年才能獲批上市使用，亟需針對性的、療效更優(yōu)、毒性更低的藥物盡快上市，造福廣大國內(nèi)患者。
論壇報
對于這類EGFR Ex20ins晚期NSCLC的診療，現(xiàn)階段有很多國內(nèi)外在研的藥物及在積極進行的臨床研究，請結(jié)合您在肺癌診療領(lǐng)域多年的診療與科研經(jīng)驗，分享下在EGFR Ex20ins晚期NSCLC領(lǐng)域還有哪些值得深入探索的方向及問題？
程穎教授
首先是檢測的問題，由于EGFREx20ins異質(zhì)性強，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一百余種不同的插入形式，除了A763_Y764insFQEA外，其他多數(shù)均對EGFR-TKIs治療不敏感；目前常用的EGFR 20ins檢測方法是PCR和NGS，這兩種方法靈敏度相仿，但PCR方法只能檢測出目前已知的突變，并不能覆蓋未知的位點，臨床上最常應(yīng)用的ARMS法檢測EGFR突變，僅包含20余種20插入位點，而NGS方法卻可以同時對數(shù)億個核苷酸序列測序，更適合高度異質(zhì)性的EGFR ex20ins突變檢測；2020年WCLC報告了應(yīng)用兩種檢測方法檢測EGFR ex20ins突變的真實世界數(shù)據(jù)，在AACR項目腫瘤形成基因組學(xué)證據(jù)信息交換（GENIE）數(shù)據(jù)庫和FoundationInsights數(shù)據(jù)庫中，PCR方法的漏檢率超過50%。而臨床在無法取得病理組織檢測的情況下，液體活檢也可以作為治療的依據(jù)。2021年5月，F(xiàn)DA批準Guardant360 CDx液體活檢作為應(yīng)用Amivantamab的伴隨診斷，Mobocertinib研究過程中使用組織檢測的FoundationOne方法雖然尚未獲批伴隨診斷，但隨著更多數(shù)據(jù)的披露，相信獲批僅是時間的問題，未來我們?nèi)孕枰M一步確定檢測標準和規(guī)范，應(yīng)用更精準的伴隨診斷方法指導(dǎo)臨床實踐。
其次是療效更優(yōu)的新藥研發(fā)。目前，針對EGFR Ex20ins突變的多個新藥已經(jīng)顯示出了初步療效，學(xué)術(shù)界認為最有前景的兩個藥物包括DZD9008和CLN-081。2021年ASCO會議上報告的結(jié)果顯示，DZD9008治療56例經(jīng)治EGFREx20ins患者，常見的V769_D770insASV的ORR為40%，DCR高達90%，D770_N771insSVD的ORR為60%，DCR為90%，總體ORR為41.1%，確認的ORR為37.5%，DCR為85.7%。42例鉑類經(jīng)治EGFR Ex20ins突變NSCLC患者，應(yīng)用CLN-081治療，已確認的ORR為31%，另有12%的患者ORR有待確認 ，6個月疾控率達64%。未來我們須根據(jù)不同的突變類型選擇合適的靶向藥物，或進一步研發(fā)對所有亞型均有更好療效的廣譜藥物，成為新藥研發(fā)的重點。
再有就是伴隨突變的問題，在臨床上進行檢測時，常發(fā)現(xiàn)EGFR Ex20ins多伴有抑癌基因如TP53的失活或其他旁路基因激活等復(fù)合突變，如合并TP53的發(fā)生率高達65%；而現(xiàn)有藥物的治療的療效遠不及我們對其他靶向藥物的預(yù)期，EGFR Ex20ins患者的最優(yōu)治療方案仍需進一步探索，是否可以根據(jù)不同的復(fù)合突變類型，選擇適合的藥物，或者與不同通路的抑制劑進行聯(lián)合，與化療或抗血管生成藥物等進行聯(lián)合治療，產(chǎn)生“1+1＞2”的效果，需要更多的前瞻性臨床研究來進一步驗證。
最后就是耐藥的問題，這是所有靶向藥物應(yīng)用后不可避免要面對的問題， 針對EGFR Ex20ins靶點的藥物也不例外，但目前其耐藥機制尚不明確。進一步明確耐藥機制和患者后續(xù)的治療選擇是擺在臨床醫(yī)生面前的復(fù)雜且棘手的難題，也是靶向藥物廣泛應(yīng)用后，未來非常值得進一步探討的問題。
論壇報
在當前國際、國內(nèi)的研發(fā)形勢與背景下，在您看來，中國原研伏美替尼應(yīng)該如何開展下一步研發(fā)，其在研發(fā)過程中可能面臨哪些機遇和挑戰(zhàn)？
程穎教授
首先是伏美替尼本身獨特的藥物結(jié)構(gòu)，是其獲得優(yōu)異臨床療效的基礎(chǔ)。該藥是中國原研、擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的第三代EGFR TKI，已于2021年3月獲NMPA批準用于二線治療EGFR T790M陽性的晚期NSCLC患者。其結(jié)構(gòu)較奧希替尼進行了進一步創(chuàng)新，引入了獨特的三氟乙氧基吡啶結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)具有強疏水性，與EGFR ATP結(jié)合區(qū)域中，由疏水性氨基酸L792和M793組成的凹陷性疏水口袋有較高的親和力，可以提高藥物本身的活性。
其次，復(fù)合突變的存在，是影響靶向藥物治療療效的關(guān)鍵；多篇發(fā)表在lung cancer和BMJ cancer上的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 20ins患者中合并19DEL或21L858R突變比例約為1.6%~1.9%。針對這類初治患者的治療臨床可選策略有限。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，伏美替尼針對19DEL、T790M、L858R和EGFR Ex20ins的IC50值分別為0.8nM、1.0nM和11.0nM，無論是對敏感突變亦或耐藥突變均顯示出了非常強的抑制活性，未來可進一步探索伏美替尼針對這類復(fù)合突變患者的治療療效。
而藥物本身的毒性也是臨床上非常關(guān)注的問題，毒性高低直接影響其在臨床上能否與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。臨床上我們也發(fā)現(xiàn)伏美替尼毒性低、安全性好的特點，這主要由于伏美替尼結(jié)構(gòu)優(yōu)化后分子極性改變，代謝性質(zhì)得以改善，其原型藥物和主要代謝產(chǎn)物對野生型EGFR抑制作用均較弱，有助于減少皮疹和腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生。在劑量爬坡試驗以及本次ESMO報道的FAVOUR研究初期結(jié)果中，伏美替尼三倍劑量240mg /d未觀察到因AE導(dǎo)致的減量或停藥，顯示了良好的耐受性和安全性?；谶@個特點，未來可進一步開展伏美替尼與化療、其他通路靶向藥物及抗血管生成等藥物聯(lián)合的臨床研究；
最后，也是非常重要的問題，就是要推動伏美替尼EGFR Ex20ins適應(yīng)癥盡快在國內(nèi)獲批。作為民族的醫(yī)藥產(chǎn)品，伏美替尼初步的報告結(jié)果已經(jīng)顯示出了良好的療效和安全性，但臨床研究均為小樣本，需進一步擴大樣本量，希望能重復(fù)出一致的研究結(jié)果。未來，藥物的可及性將不再是困擾我國患者的一道難題，希望中國EGFR Ex20ins患者的診療盡快與國際接軌，全面進入精準的個體化治療時代。